作者： 林志吟
[ 2018~2020年，我国共有约12.11万名儿童和青少年被诊断为癌症患儿。 ]
恶性肿瘤是儿童除意外死亡外的第二大致死原因。
在我国，与成人抗肿瘤药物的研发热度相比，儿童肿瘤药的研发明显不足，儿童肿瘤治疗领域存在更为迫切的临床需求。
近日，国家药品监督管理局药品审评中心对外发布了关于《儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》的征求意见稿（下称《征求意见稿》），旨在对儿童抗肿瘤新药的临床研发提供思路和技术建议。
接下来，如何进一步激发药企开发动力，仍有待解决。
儿童肿瘤临床用药难题
今年9月23日，首个针对我国儿童和青少年癌症发病率和卫生服务可及性的现状研究在《柳叶刀》（The Lancet）期刊发表。结果显示，2018~2020年，我国共有约12.11万名儿童和青少年被诊断为癌症患儿。在儿童中，将近60%的患者是实体肿瘤患者，这颠覆了传统认知，此前很多业内人士认为白血病新发患者占儿童肿瘤的50%甚至更高比例。
虽然儿童实体肿瘤患者多，但可以选择治疗的药物却极其有限。
“我所在的医院以治疗儿童实体瘤为主，比如淋巴瘤、脑瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞等，这类肿瘤的一线治疗仍然以化疗、手术治疗为主，目前有在开展靶向治疗或者免疫治疗的，但应用得并不普遍。”天津医科大学肿瘤医院儿童肿瘤科副主任医师李璋琳对第一财经记者说。
李璋琳表示，在治疗儿童实体肿瘤中，临床上使用最多的，还是化疗药，虽然对儿童患者的有效率明显高于成人患者，但也面临剂量使用的难题。“成人患者有标准使用剂量，但药厂并没有为儿童患者设计专门的剂型。而儿童年龄不同、体重不同，使用的剂量也会有所不同，通常是按照体表面积等来测算。有些儿童按照体表面积来算的话，可能每次只需要使用半支化疗药即可，剩下的半支却不能留着用，因为一打开就没用了，也不能跟其他患者共享，这样也不符合规矩，但也会带来药物使用浪费问题。”
2021年8月，百济神州从国外引进的新药“达妥昔单抗β”获国家药监局批准上市，用于治疗12月龄及以上的高危神经母细胞瘤患者，及伴或不伴有残留病灶的复发或难治性神经母细胞瘤患者，这是国内首款获批治疗神经母细胞瘤的新型靶向免疫药物。神经母细胞瘤为“儿童癌症之王”，是儿童肿瘤领域里治疗最为棘手的瘤种之一。
“达妥昔单抗β也是药企专为儿童具体的肿瘤开发的为数不多的药物，但这款药物，价格非常昂贵，整个疗程下来，花费要达到120万元到150万元之间，如此高的治疗费用，限制了药物的普及，目前有资格使用的儿童患者并不多。”李璋琳说。
药企缘何不愿涉足
2021年9月，在第六届中国医药创新与投资大会上，国家药品监督管理局药品评审中心副主任周思源曾表示，药品创新应关注患者需求，充分探索临床价值，但目前创新研发上仍存在一些不足，一是现有临床创新未覆盖到全部临床需求，药物创新主要集中在少数几个治疗领域，对罕见病和儿童用药研发关注度不够；二是研发基础相对薄弱，产品同质化问题较为突出；三是对临床价值的探索不够充分，如在探索临床性研究阶段，缺乏对早期探索性临床研究重要性认识。
目前第一财经记者亦向国内一些大型本土药企或者新兴本土创新药企了解儿童肿瘤药开发进展，但多数的回复是“涉足得非常少”。
“在肿瘤药物开发上，我们一般是先开发成人的适应证，之后才会考虑开发儿童方面的适应证，目前还没有专门针对儿童开发的药物。当然，我们也在关注儿童肿瘤治疗领域，也有意识要布局，但仍需要一个过程。”有药企这样说。
在李璋琳看来，之所以药企不愿涉足开发，受制于多种因素，比如儿童肿瘤发病率远低于成人，所有儿童肿瘤加在一起，发病率在万分之一左右，也就是说，一万个人里面，可能也只有一个患者，再到细分的肿瘤的话，患者人数就更少了，这样一来，临床试验受试者少的话，药企就很难开展临床试验，同时药物上市后的回报充满很大的不确定性。
前述提及的发表在《柳叶刀》上的研究结果显示：我国2018~2020年平均每年新发儿童和青少年癌症患者4.038万名；三年平均总发病率为126.48/百万；0~14岁儿童癌症的发病率为122.86/百万。在儿童中，排名前三位的癌症依次为白血病（42.33/百万）、中枢神经系统肿瘤（19.59/百万）和淋巴瘤（11.54/百万）。
国家药品监督管理局药品审评中心在发布的《征求意见稿》中也提及，儿童肿瘤药物研发需要兼顾患儿的身心健康以及未来生长发育的考虑。在儿童抗肿瘤药物研发的实际工作中，存在临床研究难度大、研发周期长等问题；相较于成人，儿童临床试验挑战也更多：受试者招募入组困难；目标适应证人群基数小；受试者依从性差；临床方案设计难度更大；儿童认知能力受到年龄限制，临床试验知情同意过程困难；这些研发中的难点加剧了儿童肿瘤药物的严重匮乏。
待解的困局
与成人抗肿瘤药物的研发热度相比，儿童肿瘤药的研发明显不足，儿童肿瘤治疗领域存在更为迫切的临床需求。
近年来，国家层面也在试图解决儿童用药难的问题。国家药品监督管理局药品审评中心也在着力改善儿科临床中普遍存在的超说明书使用现状，破解“儿童吃药靠掰、用药靠猜”的困局。
国家药品监督管理局药品审评中心在上述的《征求意见稿》中表示：“儿童肿瘤与成人肿瘤在发病机制、组织来源、驱动基因改变等方面存在较大差异，并最终导致儿童肿瘤的疾病类型、症状、治疗方案等与成人不同。由于这些差异的存在，使得我们更有必要开发适用于儿童肿瘤患者的抗肿瘤药物。”
《征求意见稿》的下发，旨在为儿童抗肿瘤新药的临床研发提供思路和技术建议。
该征求意见稿提出，根据当前对疾病发病特点的认知，儿童抗肿瘤药研发可以基于是否为成人儿童共患肿瘤，分为“成人儿童共患肿瘤”和“儿童特有肿瘤”等两种情形，其中，对于成人儿童共患肿瘤，一般考虑在获得成人初步安全性及潜在获益的临床试验数据后，例如二期结束或完成概念验证（prove of concept，POC）研究后，开展儿童人群临床试验；考虑到危重疾病，特别是一些进展快、死亡率高、生存期短的肿瘤，当在成人临床试验中观察到初步的疗效信号时，则可考虑先从青少年人群（例如12岁~＜18岁）中开展研究，从成人探索过的安全剂量中，选择观察到肿瘤应答的、更安全的活性剂量，作为青少年人群剂量探索研究的起始剂量依据；在青少年人群中完成剂量探索或概念验证后，可进一步推至小年龄段儿童人群进行剂量探索。
CIC灼识咨询经理刘子涵对第一财经记者表示，上述《征求意见稿》从儿童肿瘤药物研发的总体考量、临床研发路径等方面提供了思路和技术建议，包括成人数据外推、定量药理学工具应用、青少年人群与成人同步研发等，一定程度可以提升药企开发的积极性。一般医药企业出于利润角度，如果没有实质性的鼓励措施或资金支持，不能提升临床研究效率、降低成本、降低亏损风险，就很难有动力去研发儿童肿瘤药物。”刘子涵说。
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